Pochodzi z Puerto Rico, ale dorastał na Manhattanie. Pracował jako opiekun trudnej młodzieży i jednocześnie występował w teatrze ulicznym i filmach niezależnych. Przez szerszą publiczność został dostrzeżony za sprawą występu w „Policjantach z Miami”, a potem innych cenionych seriali: „Nowojorscy gliniarze”, „Prawo i bezprawie” oraz „Oz”. Ostatnimi tytułami, w których mogliśmy podziwiać Guzmana, były: „Wyścig marzeń” z Kurtem Russellem, „Lemony Snicket: Seria niefortunnych zdarzeń” z Jimem Carrey i Meryl Streep, „Dwóch gniewnych ludzi” z Adamem Sandlerem i Jackiem Nicholsonem oraz „Przekręt doskonały” z Dustinem Hoffmanem i Edem Burnsem. Jest jednym z ulubionych aktorów Sidneya Lumeta („Rodzinny interes”, „Pytania i odpowiedzi” oraz„Adwokat diabła”), Briana De Palmy („Życie Carlita”, Oczy węża”), Paula Thomasa Andersona („Boogie Nights”, „Magnolia”) i Stevena Soderbergha („Co z oczu to z serca”, „Angol” i „Traffic”).